嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著成功，并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病中展現(xiàn)了巨大潛力。然而，傳統(tǒng)的 CAR-T 細(xì)胞制備方法依賴于體外病毒感染，生產(chǎn)流程復(fù)雜，價(jià)格昂貴，并且存在細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）以及致瘤性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，mRNA 技術(shù)的成熟和廣泛應(yīng)用，帶來(lái)了一種更安全、更快捷的 CAR-T 細(xì)胞構(gòu)建方案——將 mRNA 注射到體內(nèi)，直接在體內(nèi)原位生成 CAR-T 細(xì)胞。然而，當(dāng)前基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的 mRNA 遞送方法面臨著 T 細(xì)胞攝取差和內(nèi)體逃逸效率低的挑戰(zhàn)。因此，迫切需要開發(fā)一種能夠在體內(nèi)特異性且高效地將 mRNA 遞送至 T 細(xì)胞的新型遞送載體。

2025 年 3 月 10 日，華南理工大學(xué)王均教授、許從飛副教授等人在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Leveraging T cell-specific fusogenicity of HIV for in vivo mRNA delivery to produce human CAR-T cells 的研究論文。該研究利用 HIV 病毒的 T 細(xì)胞特異性融合，開發(fā)了一種 T 細(xì)胞特異性融合病毒樣顆粒（T-FVLP），能夠模擬 HIV 病毒，高效地將 CAR mRNA 遞送到 T 細(xì)胞中，從而在體內(nèi)產(chǎn)生人類 CAR-T 細(xì)胞。小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，T-FVLPmCAR 能夠在體內(nèi)生成足夠的 CAR-T 細(xì)胞并有效治療淋巴瘤，且不會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征及神經(jīng)毒性等副作用，從而為傳統(tǒng)的 CAR-T 生產(chǎn)提供了一種可擴(kuò)展的、更安全的替代方案。

人類免疫缺陷病毒（HIV）是導(dǎo)致人類艾滋病的病毒，是一種由包膜、衣殼和 RNA 組成的 RNA 病毒，能夠感染人類 CD4⁺ T 細(xì)胞。HIV 病毒上的包膜糖蛋白 gp160 能夠識(shí)別 T 細(xì)胞上的 CD4 分子，從而促進(jìn)病毒包膜與 T 細(xì)胞膜的融合。這一過(guò)程使得由衣殼蛋白 gag 裝載的基因組 RNA 能夠直接遞送至 T 細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，從而繞過(guò)了內(nèi)吞作用途徑。此外，還有研究證實(shí)，一種突變的 gp160 能夠靶向 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 細(xì)胞，這擴(kuò)大了對(duì)不同 T 細(xì)胞亞群的靶向潛力。因此，HIV 是一種天然的 RNA 藥物載體，具有自己的遞送方式，通過(guò)細(xì)胞靶向膜融合機(jī)制，能夠特異且高效地將 RNA 遞送至 T 細(xì)胞中。在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用 HIV 病毒的膜融合機(jī)制，設(shè)計(jì)了一種 T 細(xì)胞特異性融合病毒樣顆粒（T-FVLP），能夠模擬 HIV 病毒，高效地將 CAR mRNA 遞送到 T 細(xì)胞中（T-FVLP_mCAR），從而在體內(nèi)產(chǎn)生人類 CAR-T 細(xì)胞。T-FVLP 呈球型囊泡狀結(jié)構(gòu)，直徑為 97.2 納米，生產(chǎn)效率為 1 × 10⁷ 個(gè) 293T^B2M?/?細(xì)胞產(chǎn)生 1.5 × 10⁹ 個(gè) T-FVLP 顆粒。

T-FVLP_mCAR 在其表面展示一種突變型包膜糖蛋白 gp160，并通過(guò)衣殼蛋白 Peg10 裝載 CAR mRNA。突變型 gp160 能夠特異性識(shí)別人類 T 細(xì)胞，并啟動(dòng) T-FVLP_mCAR 與 T 細(xì)胞膜的融合，從而將 CAR mRNA 直接遞送至 T 細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，以生成人類 CAR-T 細(xì)胞。

每只小鼠通過(guò)系統(tǒng)注射T-FVLP_mCAR，只需低于 1 微克的 anti-CD19 CAR mRNA，即可在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生足夠的 CAR-T 細(xì)胞來(lái)治療 B 細(xì)胞淋巴瘤，且不會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征及神經(jīng)毒性等副作用。

總的來(lái)說(shuō)，該研究開發(fā)了一種 T-FVLP_mCAR，它模擬了 HIV 的活性識(shí)別和膜融合機(jī)制，能夠高效且特異性地將 CAR mRNA 遞送至人類 T 細(xì)胞。這種策略能夠?qū)崿F(xiàn)體內(nèi)瞬時(shí)人類 CAR-T 細(xì)胞的生成，從而提高 CAR-T 細(xì)胞療法的效率和安全性。

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前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測(cè)定等；

● 實(shí)驗(yàn)室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報(bào)材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機(jī)上PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問(wèn)題、產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠(yuǎn)程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場(chǎng)服務(wù)；

● 小批量?jī)龈缮a(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務(wù)

● 企業(yè)小團(tuán)隊(duì)線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護(hù)等；

● 凍干設(shè)備租賃服務(wù)。

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國(guó)香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個(gè)辦事處和銷售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。

30多年來(lái)，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營(yíng)產(chǎn)品有實(shí)驗(yàn)室分析儀器、工業(yè)檢測(cè)儀器及過(guò)程控制設(shè)備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗(yàn)室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。

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