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Pazopanib

MCE 國際站：Pazopanib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-10208

CAS：444731-52-6

中文名稱：帕唑帕尼

Synonyms：帕唑帕尼; GW786034

純度：99.91%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Pazopanib (GW786034) 是多靶點抑制劑，抑制 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，FGFR1，c-Fms的IC50分別為10，30，47，84，74，140，146 nM。

生物活性：帕唑帕尼 (GW786034) 是一種新型多靶點抑制劑，可抑制 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、c-Kit、FGFR1 和 c-Fms，IC₅₀ 為 10，分別為 30、47、84、74、140 和 146 nM。 IC50 和目標：IC50：10 nM (VEGFR1)、30 nM (VEGFR2)、47 nM (VEGFR3)、74 nM (c-Kit)、84 nM (PDGFRβ)、140 nM (FGFR1)、146 nM (c-Fms) )^[1] 體外： 帕唑帕尼對所有人類 VEGFR 受體均顯示出良好的效力，IC₅₀ 為VEGFR-1、-2 和 -3 分別為 10、30 和 47 nM。還觀察到對密切相關的酪氨酸受體激酶 PDGFRβ、c-Kit、FGF-R1 和 c-fms 的顯著活性，IC₅₀ 分別為 84、74、140 和 146 nM。在細胞試驗中，除了抑制 VEGF 誘導的 HUVEC 增殖外，Pazopanib 還有效抑制 VEGF 誘導的 HUVEC 細胞中 VEGFR-2 的磷酸化，IC₅₀ 約為 8 nM。帕唑帕尼在大鼠、狗和猴子中具有良好的藥代動力學，分別在 10、1 和 5 mg/kg 時具有低清除率 (1.4-1.7 mL/min/kg) 和良好的口服生物利用度 (72%、47%、65%)。除了 2C9 (7.9 μM)^[1] 外，細胞色素 P450 譜也得到改善，對測試的同工酶的抑制 >10 μM。 體內用 100 mg/kg 帕唑帕尼每天兩次處理小鼠，持續 5 天，可顯著抑制血管化程度。在小鼠體內使用 HT29（結腸癌）、A375P（黑色素瘤）和 HN5（頭頸癌）腫瘤檢查帕唑帕尼的抗血管生成活性。標準的三周療程。與 A375P 模型相比，HN5 和 HT29 異種移植物在所有劑量下的反應都更好，A375P 模型歷來對 VEGFR-2 抑制劑具有更強的耐藥性。作為支持觀察到的異種移植物生長抑制是通過抗血管生成而非抗腫瘤機制發揮作用的證據，在低于 10 μM 的濃度下未觀察到帕唑帕尼對這些在含血清培養基中生長的人類腫瘤細胞系（HT29、HN5、A375P）的抗增殖活性。未觀察到對小鼠體重的顯著影響，并且在整個研究期間動物看起來健康且活躍^[1]。帕唑帕尼滴眼液組粘附的白細胞數量低于未治療的糖尿病動物，高于健康動物。粘附在健康動物視網膜脈管系統上的平均白細胞為 37.2±7.8，而糖尿病動物的平均值為 102±15.6，比健康動物高約 3 倍。用 0.5 % w/v 帕唑帕尼混懸液處理的動物在其視網膜血管系統中粘附了 69.5±9.5 個白細胞，這明顯低于糖尿病動物^[2]。

體外：Pazopanib 顯示出對所有人類 VEGFR 受體的良好效力，對 VEGFR-1、-2 和-3 的 IC50 分別為 10、30 和 47 nM。還觀察到對密切相關的酪氨酸受體激酶 PDGFRβ、c-Kit、FGF-R1 和 c-fms 的顯著活性，IC50 分別為 84、74、140 和 146 nM。在細胞試驗中，除了抑制 VEGF 誘導的 HUVEC 增殖外，Pazopanib 還有效抑制 VEGF 誘導的 HUVEC 細胞中 VEGFR-2 的磷酸化，IC50 約為 8 nM。Pazopanib 在大鼠、狗和猴子中具有良好的藥代動力學，分別在 10、1 和 5 mg/kg 時具有低清除率 (1.4-1.7 mL/min/kg) 和良好的口服生物利用度 (72%、47%、65%)。除了 2C9 (7.9 μM) 外，細胞色素 P450 譜也得到改善，對測試的同工酶的抑制 >10 μM[1]。 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：用 100 mg/kg 的 Pazopanib 處理小鼠，每天兩次，持續 5 天，導致血管形成程度的顯著抑制。使用 HT29 (結腸癌)、A375P (黑色素瘤) 和 HN5 (頭頸癌) 腫瘤后，在攜帶已建立的人異種移植物 (200 250 mm3) 的小鼠中檢查 Pazopanib 的抗血管生成活性標準的三周療程。與 A375P 模型相比，HN5 和 HT29 異種移植物在所有劑量下的反應都更好，A375P 模型歷來對 VEGFR-2 抑制劑具有更強的耐藥性。作為支持觀察到的異種移植物生長抑制是通過抗血管生成而非抗腫瘤機制發揮作用的證據，在低于 10 μM 的濃度下未觀察到 Pazopanib 對這些在含血清培養基中生長的人類腫瘤細胞系 (HT29、HN5、A375P) 的抗增殖活性。未觀察到對小鼠體重的顯著影響，并且在整個研究期間動物看起來健康且活躍[1]。 Pazopanib 滴眼液組粘附的白細胞數量低于未處理的糖尿病動物，高于健康動物。粘附在健康動物視網膜脈管系統上的平均白細胞為 37.2±7.8，而糖尿病動物的平均值為 102±15.6，比健康動物高約 3 倍。用 0.5 % w/v Pazopanib 混懸液處理的動物在其視網膜血管系統中粘附了 69.5±9.5 個白細胞，這明顯低于糖尿病動物[2]。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

動物實驗：小鼠[1] 給 8-12 周齡裸鼠注射腫瘤細胞懸浮液以誘導腫瘤生長。當腫瘤體積達到 100-200 mm3 時，將小鼠隨機分為 8 組。帕唑帕尼每天給藥一次或兩次，劑量為 10、30 或 100 mg/kg。研究結束時，通過吸入 CO2 對動物實施安-樂死。每周兩次用卡尺測量腫瘤體積，測量公式為：腫瘤體積 (mm3)=(長度×寬度2)/2。結果通常報告為 % 抑制率=1-(藥物治療群體的平均生長率/載體治療對照群體的平均生長率)。大鼠[2] 體重 200 至 250 克的雄性 Brown-Norway (BN；有色) 大鼠在進行任何實驗程序前至少適應兩天。禁食過夜 12-16 小時后，腹膜內注射 10 mM 檸檬酸鹽緩沖液（pH 4.5）中的 30 mg/mL 鏈脲佐菌素溶液（60 mg/kg 體重）以誘發糖尿病。注射鏈脲佐菌素 3-4 小時后，動物恢復正常飲食，注射鏈脲佐菌素 24 小時后，通過尾靜脈采集血液樣本（5-10 μL）。用血糖監測儀測定動物的血糖水平。血糖水平高于 250 mg/dL 的動物被視為患有糖尿病。將動物分為三組。第 1 組：健康（n=12），第 2 組：糖尿病患者（n=12）和第 3 組：糖尿病患者+治療（n=12）。糖尿病誘發后立即開始治療。每天兩次用 0.5% w/v 帕唑帕尼懸浮液（每只眼 10 μL）滴注雙眼，連續 30 天，所有組別的動物在第 31 天（第 30 天最后一次給藥后 16-17 小時）處死。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：使用市售試劑盒，通過 5-溴-2-脫氧尿苷 (BrdU) 摻入法測量帕唑帕尼對細胞增殖的影響。將 HUVEC 接種在含有 5% 胎牛血清 (FBS) 的培養基中，培養基涂在 1 型膠原蛋白包被的 96 孔板中，并在 37°C、5% CO2 下孵育過夜。從細胞中吸出培養基，并將無血清培養基中的不同濃度的帕唑帕尼添加到每個孔中。30 分鐘后，將 VEGF (10 ng/mL) 或 bFGF (0.3 ng/mL) 添加到孔中。將細胞再孵育 72 小時，并在孵育的最后 18 至 24 小時期間添加 BrdU (10 μM)。在孵育結束時，通過 ELISA 測量細胞中的 BrdU 摻入量。數據用曲線擬合，該曲線由方程式 y=Vmax(1?(x/(K+x))) 描述，其中 K 等于 IC50[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：VEGFR 酶分析 VEGGR1、VEGFR2 和 VEGFR3 是在 384 孔微量滴定板中以均質時間分辨熒光 (HTRF) 形式進行的，使用純化的、桿狀病毒表達的谷胱甘肽-S-轉移酶 (GST) 融合蛋白，該融合蛋白編碼人類 VEGFR 受體激酶 1、2 或 3 的催化 c 末端。通過將 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液[最終濃度，1 nM 酶在 0.1 M 4-(2-羥-乙基)-1-哌-嗪乙磺酸 (HEPES)，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)、300 μM 二硫蘇糖醇 (DTT)] 添加到 10 μL 底物溶液[最終濃度，360 nM 肽， （生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2）、75 μM ATP、10 μM MgCl2] 和 1 μL 滴定化合物（DMSO 溶液）。將板在室溫下孵育 60 分鐘，然后通過添加 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 來淬滅反應。淬滅后，添加 20 μL HTRF 試劑（最終濃度為 15 nM 鏈霉親和素連接的藻藍蛋白、1 nM 銪標記的抗磷酸酪氨酸抗體（稀釋于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES、pH 7.5 中），并將板孵育至少 10 分鐘。使用 Wallac Victor 板讀數器測量 665 nM 處的熒光，時間延遲為 50 μs[1]。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：VEGFR1 10 nM (IC50) VEGFR2 30 nM (IC50) VEGFR3 47 nM (IC50) PDGFRβ 84 nM (IC50) FGFR1 140 nM (IC50) c-Kit 74 nM (IC50) c-Fms 146 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Harris PA, et al. Discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfonamide (Pazopanib), a novel and potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
[2]. Thakur A, et al. Pazopanib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, reduces diabetic retinal vascular leukostasis and leakage. Microvasc Res. 2011 Nov;82(3):346-50.