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2024年11月18日晚間，萬泰生物發(fā)布公告稱，其全資子公司廈門萬泰滄海生物技術有限公司開發(fā)的九價人乳頭瘤病毒疫苗（大腸埃希菌）（簡稱：九價HPV疫苗）獲得國家藥-品監(jiān)-督管-理局同意，可開展針對男性人群適應癥的臨床試驗。

九價HPV疫苗涵蓋HPV16/18/31/33/45/52/58七種高危型和 HPV6/11兩種低危型，適用于預防生殖器疣、陰莖/會陰/肛周癌及其癌前病變、肛-門癌及其癌前病變等適應癥。

其實，在萬泰生物之前，默沙東、康樂衛(wèi)士已率-先布局男性市場。全-球范圍內，男性每年約有7萬新發(fā)癌癥病例與HPV感染有關，主要包括陰莖癌、肛-門癌、口咽癌和其他頭頸部癌癥。在這些癌癥中，約80%可歸因于HPV16/18，約90%可歸因于HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58。

科普時間

HPV是什么？

HPV感染會怎樣？

HPV是如何悄悄進入我們的身體的呢？

HPV是什么？

HPV（Human Papillomavirus）中文名為人乳頭瘤病毒，是引起宮頸癌的主要因素。

HPV是一種無包膜的DNA病毒，衣殼約為55nm正二十面體，基因組為長約8kb的雙鏈環(huán)狀DNA。HPV編碼6個早期非結構蛋白（E1、E2、E4、E5、E6和E7）、2個晚期結構蛋白（L1和L2）及非編碼控制區(qū)。其中，E蛋白在基因組復制、表達和免疫逃逸中發(fā)揮作用。L1和L2分別為主要、次要衣殼蛋白，在病毒感染及遞送中起作用。LCR雖不編碼任何蛋白質，但包含病毒復制起點和啟動子。

疫苗的本質是通過模擬病毒感染過程引起機體免疫反應，進而達到預防或治療的目的。L1、L2、E6、E7在病毒復制和感染中具有重要作用，因此在HPV疫苗研發(fā)中扮演重要角色。

HPV的結構（源自文獻：doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e31061）

根據(jù)HPV衣殼蛋白L1抗原的基因序列，HPV已有200多個亞型。根據(jù)其引發(fā)發(fā)癌癥又分為高危型和低危型。2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）鑒定出14種高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型，長期感染可引起宮頸癌、口腔癌、直腸癌或咽喉癌。低危型主要包括6、11、41、42、43、44、70型，常導致低度鱗狀上皮內病變及良性生殖器疣。

HPV感染會怎樣？

HPV感染幾乎沒有癥狀且大部分是一過性的。大多數(shù)人并不知道自己感染了HPV，90%沒有任何癥狀，80%以上的感染者可以靠自身免疫力在6-24個月內將病毒清除。女性很多是在宮頸癌篩查結果異常時才會發(fā)現(xiàn)可能感染了HPV。

但這并不意味著HPV感染可以被輕視?；诿绹巳旱哪Ｐ脱芯抗浪悖谥辽儆?個異性-伴侶的人中，女性一生中感染HPV的平均概率達到84.6%，男性為91.3%。幾乎所有的宮頸癌（99.7%）都與HPV感染有關。高危型HPV長期持續(xù)感染可能或發(fā)展為宮頸癌，通常自然演化的時間為5-20年。

那么，HPV是如何悄悄進入我們的身體的呢？

眾-所周知，性行為是HPV感染的主要途徑。在一項全-球調查研究中發(fā)現(xiàn)，在開始性-生活的兩年內，近50%的人發(fā)生了HPV感染。除此之外，HPV還可以通過母嬰和直接接觸感染，如皮膚黏膜接觸。手接觸HPV污染的物品后，在如廁、淋浴時可能會將病毒帶入生殖器官，或者生殖器官接觸到HPV污染的浴巾、內衣等也可能被感染，所以注意個人衛(wèi)生很關鍵。

總之，HPV感染可能來得早、靜悄悄，極能潛伏，可能帶來嚴重后果。

遺憾的是，HPV感染還沒有特-效藥物，主要靠人體自身免疫力清除。更為讓人擔憂的是，隨著年齡增加，人體清除HPV的能力下降。據(jù)統(tǒng)計，年輕女性憑自身免疫力在2年內可清除90%的病毒，但年齡每增加5歲，清除能力下降15%。

HPV疫苗研發(fā)進展

因此，接種疫苗是預防HPV感染的有效措施。目前獲批上市的疫苗基于病毒衣殼蛋白L1的類病毒顆粒（VLP）開發(fā)。

L1蛋白可自發(fā)形成與天然病毒顆粒形態(tài)結構相似VLP。VLP保留了病毒的天然表位，能模擬真病毒，激活免疫系統(tǒng)，產生針對同型HPV病毒的中和抗體，從而起到預防作用。VLP不包含雙鏈環(huán)狀DNA遺傳物質，無法進行自主復制，因此不具備感染性和致癌性，確保了疫苗的安全性。

目前，中國已有5款HPV疫苗上市，包括3款二價HPV疫苗、1款四價HPV疫苗以及1款九價HPV疫苗，已上市的預防性HPV疫苗均以L1 VLP為靶點。目前國內已有進入臨床Ⅲ期的14價HPV疫苗，覆蓋WHO鑒定的12個高危致癌HPV病毒型和2個最主要導致尖銳濕疣HPV病毒型。

HPV疫苗分為預防性疫苗和治療性疫苗。

預防性疫苗對已感染HPV或癌前病變患者無治療效果，治療性疫苗為預防和治療宮頸癌提供重要補充。治療性疫苗被設計用于清除或治療現(xiàn)有的HPV感染及其相關的癌前病變和侵襲性宮頸癌，旨在誘導特異性細胞免疫而非體液免疫（中和抗體）。

治療性HPV疫苗主要針對的靶抗原是HPV E6和E7。接種疫苗后，抗原被呈遞給免疫系統(tǒng)，刺激機體產生免疫反應來清除持續(xù)的HPV感染和治療相關病變。目前全-球還沒有治療性HPV疫苗獲批上市，處于臨床開發(fā)階段的治療性HPV疫苗類型包括多肽、重組蛋白、病毒載體、細菌載體、核酸類（包括DNA和RNA）等，其中大多處于早期臨床研究階段，只有2種候選疫苗如DNA疫苗VGX-3100和病毒載體疫苗MVAE2處于Ⅲ期臨床試驗階段。

?義翹神州HPV疫苗研發(fā)解決方案

義翹神州利用昆蟲表達系統(tǒng)成功開發(fā)HPV L1重組蛋白（VLP），涵蓋11種高危型和2種低危型，鏡檢顯示形態(tài)結構與天然的病毒顆粒相似。義翹神州還提供多亞型的E6、E7重組蛋白和L1抗體，為客戶提供HPC疫苗研發(fā)整體解決方案，支持HPV相關研究及疫苗研發(fā)。

客戶案例展示

評估疫苗接種效果四川大學聶宇團隊在開發(fā)非病毒納米載體的HPV疫苗研究中，利用義翹神州的L1蛋白（VLP）（貨號：HPV16）進行ELISA實驗，以評估接種疫苗后小鼠血清的免疫反應。結果顯示新型疫苗（pseudo-DRLS/DNA）能夠誘導血清中產生更高的IgA、IgG抗體，可加強機體的體液免疫反應。

不同HPV16 L1-DNA疫苗誘導的粘膜和體液免疫反應，ELISA孔板包被L1蛋白（2 mg/mL，100 mL/孔，購自義翹神州，貨號：HPV16）（圖片源自文獻doi: 10.1016/j.apsb.2022.11.004）

疫苗效力表征研究

中國食品藥品檢定研究院王佑春團隊發(fā)現(xiàn)了一種中和效力高、親和力高、免疫優(yōu)勢大、保護表位廣泛的兔單克隆抗體：H16.001。該抗體與HPV16衣殼蛋白的獨-特結合方式可用于體外檢測，評估不同表達系統(tǒng)的HPV疫苗。本次研究選擇13種單抗和5種HPV L1 VLP蛋白進行研究，其中抗體H16.001和VLP蛋白I1.16購自義翹神州。

圖1：13種HPV單抗的中和活性

圖2：13種HPV單抗基本信息

圖3：SPR結果顯示H16.001抗體親和力最-高

圖4：四種mAbs于來自不同表達系統(tǒng)的HPV L1 VLP結合結果

圖5：抗體抑制率與接種疫苗后豚鼠血清中和效價的相關性

圖6：四種不同表達系統(tǒng)的HPV L1 VLP重組蛋白

圖7：四種抗體對50份接種疫苗的人血清的抑制率

圖8：HPV：001免疫復合物的亞粒子重建和相互作用分析結果（源自文獻：doi: 10.1038/s41541-020-00236-w）

免責聲明：義翹神州內容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全-球生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結果或結論可能會修改或推-翻文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻】

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