1. 背景研究：傳統毒理學的局限性與動物實驗的挑戰

1.1 動物模型的科學局限性  

傳統毒理學依賴動物實驗（如嚙齒類和非人靈長類）評估化學物質的安全性，但其科學有效性面臨多重質疑。種間差異是核心問題：例如，小鼠肝臟代謝通路與人類存在顯著差異，導致約60%的肝毒性藥物在動物試驗中未能預測人體反應（如曲格列酮事件）。此外，動物模型難以模擬復雜的人類疾病表型（如神經退行性疾病或免疫介導的毒性），且短期暴露實驗無法捕捉慢性毒性效應。  

1.2 倫理爭議與社會壓力  

“3R原則”（替代、減少、優化）自1959年提出后，逐漸成為全球共識。歐盟《化妝品指令》（2013）全面禁止動物實驗，美國EPA曾提出了預計2035年前淘汰哺乳動物測試。公眾對動物福利的關注與立法壓力迫使行業加速尋找替代方案。  

1.3 成本與效率瓶頸  

一項新藥的臨床前毒性測試需耗費約1.5億美元和6年時間，而90%的候選藥物因毒性問題在臨床試驗中失敗。動物實驗的低通量和高成本已成為創新藥開發的重大障礙。

2. 行業發展：類器官與器官芯片的技術演進與監管推動

2.1 類器官技術的崛起：從二維到三維  

類器官（Organoids）通過干細胞自組織形成微型器官結構，保留原組織的細胞異質性與功能。例如，肝臟類器官可模擬藥物代謝酶活性，腸類器官能重現腸屏障與免疫反應。2013年，Hans Clevers團隊shou ci實現人腸道類器官培養，標志著技術進入實用化階段。  

2.2 Kikstall串聯式器官芯片的多元化應用場景  

器官芯片（Organs-on-Chips）通過微流控技術模擬器官微環境，如Kirkstall Quasi Vivo 北京基爾比生物公司的“肺芯片” 其核心優勢在于：  

- 動態灌注系統：模擬血液流動與營養供給；  

- 多器官串聯：評估全身性毒性（如肝-肺軸相互作用）；  

- 實時暴露與監測：整合煙霧吸入發生，PM2.5氣溶膠霧化發生，臭氧/微塑料等新污染物發生器，兼容便于檢測代謝物或細胞應激標志物。  

2.3 全球監管框架的轉型  

美國EPA通過“新方法學”（NAMs）戰略，將類器官數據納入化學品風險評估。OECD發布《體外皮膚致敏測試指南》（TG 442E），認可GARDskin等轉錄組學生物標志物。2022年，FDA啟動“動物實驗替代計劃”，優先審查基于器官芯片的IND申請。 2025年4月10日，FDA發布的《減少臨床前安全研究中動物測試路線圖》系統性地提出了通過“新方法學”（NAMs）替代傳統動物實驗的戰略框架。NAMs涵蓋器官芯片、計算機建模（如AI預測、PBPK模型）、體外人類細胞系統等。

3. dian fu創新：類器官&Kirkstall器官串聯芯片的技術突破與毒理學范式轉移

3.1 多器官串聯與系統性毒性評估  

單一器官模型無法捕捉代謝產物的遠端效應。Kirkstall Quasi Vivo類器官3D動態構建系統 通過模塊化設計連接肺、肝、心、腎等芯片，模擬藥物ADME（吸收、分布、代謝、排泄）過程。例如，某抗癌藥在肝臟代謝后生成的活性代謝物可能對心臟產生毒性，此類系統性效應僅能通過多器官串聯模型檢測。  

3.2 高通量篩選與人工智能驅動的數據分析  

結合機器人自動化與AI算法，類器官芯片可實現千級化合物/周的測試通量。如DeepMind開發的毒性預測模型，通過分析轉錄組數據（如TG-GATEs數據庫）與器官芯片表型數據，準確率比傳統方法提升40%。  

3.3 毒理基因組學的深度整合  

《Progress in toxicogenomics to protect human health》發表于《Nature Reviews Genetics》，由Matthew J. Meier等人撰寫，系統回顧了毒理基因組學（toxicogenomics）在保護人類健康方面的進展。

3.3.1. 毒理基因組學的定義與目標

毒理基因組學通過測量分子特征（如轉錄本、蛋白質、代謝物和表觀基因組修飾）來理解和預測環境和藥物暴露的毒性效應。其目標是通過早期、更準確的毒性預測，減少對動物實驗的依賴，并提高毒理學研究的效率和精準性。

3.3.2. 轉錄組學在毒理學中的應用

轉錄組學已成為毒理基因組學的核心工具，通過高通量基因表達分析提供機制和定量信息。轉錄組學數據可用于預測毒性風險，通過轉錄組生物標志物、網絡推斷分析、模式匹配方法和人工智能技術實現。

3.3.3. 實驗方法

毒理基因組學研究通常涉及在體外或體內暴露于不同劑量、暴露時間和組織類型下的轉錄組變化。研究設計基于具體問題，可能需要大樣本量進行成對比較，或在多個處理組中模擬數據趨勢（如劑量-反應）。

3.3.4. 數據收集與分析

轉錄組數據收集從表達序列標簽（EST）發展到基于雜交的微陣列技術，再到目前廣泛使用的RNA測序（RNA-seq）。數據分析從識別差異表達基因（DEGs）開始，常用軟件包括DESeq2、edgeR和limma。此外，還通過基因集富集分析（GSEA）等方法整合DEGs與生物通路，以揭示毒性機制。

3.3.5. 發現機制與預測風險

路徑和網絡分析是篩選大型轉錄組數據集、識別毒理學機制和潛在健康影響的強大工具。然而，轉錄組變化與毒性結果之間的復雜關系給解釋帶來了挑戰。為此，預測毒理學應運而生，通過模式匹配方法（如聚類分析和連通性映射）開發轉錄組生物標志物，以客觀、高效和可重復地將分子變化與毒性機制和風險聯系起來。

3.3.6. 轉錄組劑量-反應建模

傳統的毒理學通過動物實驗中的臨床和病理終點確定可接受暴露水平（即無不良效應的最高劑量，POD）。毒理基因組學引入了轉錄組POD（tPOD），通過短期動物實驗中的轉錄組變化來確定POD。研究表明，tPOD與傳統POD之間高度一致，表明轉錄組變化可以作為健康保護風險評估的有效工具。

3.3.7. 單細胞轉錄組學與空間轉錄組學

單細胞RNA測序（scRNA-seq）和空間轉錄組學技術能夠測量單個細胞的基因表達，揭示細胞類型特異性的轉錄組變化。這些技術在毒理學中的應用尚處于起步階段，但已顯示出在理解細胞類型特異性毒性機制方面的巨大潛力。

3.3.8. 系統毒理學與多組學

系統毒理學通過整合多組學數據（如轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學等）來全面表征化學物質引起的分子終點。多組學方法已在臨床毒理學和環境暴露研究中得到應用，未來需要解決數據整合和解釋的挑戰。

3.3.9. Kikstall Quasi Vivo 串聯式器官芯片在毒理基因組學中的應用

毒理基因組學已成為毒理學研究的核心組成部分，并有望成為現代風險評估的基石。盡管轉錄組學尚未wan quan實現其在監管測試中的潛力，但其在毒性測試中的應用正在向定量劑量-反應建模轉變，以確定保護健康的暴露限值。

未來，毒理基因組學有望通過類器官與串聯式器官芯片，例如Kirkstall Quasi Vivo多器官串聯培養技術，結合AI人工智能和機器學習技術在毒理基因組學數據分析中發揮重要作用提供更深入的毒性效應見解，減少毒性測試中所需的動物數量，并加速對人群健康影響的評估。

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4. 展望未來：Kirkstall Quasi Vivo類器官動態構建系統的創新與應用潛力

4.1 Kirkstall Quasi Vivo的技術優勢與設計哲學: 其設計哲學強調“簡化復雜性”，通過標準化接口降低用戶操作門檻。  

- 模塊化流體網絡：獨立腔室通過生物相容性管道連接，支持定制化器官組合；  

- 生理剪切應力：模擬真實血流動力學，維持細胞功能；  

- 長期培養穩定性：適合慢性毒性研究。  

4.2 應用案例：從藥物開發到環境毒理  

- 藥物肝毒性評估：某制藥公司使用肝-心臟串聯芯片，發現候選藥物代謝產物引發QT間期延長，提前終止開發，節約成本2億美元；  

- 納米材料安全性測試：Quasi Vivo模擬肺泡-肝軸，揭示碳納米管通過氧化應激誘發肝纖維化，補充傳統動物實驗的盲點；  

- 個性化醫療：結合患者來源類器官，預測個體化化療方案的骨髓抑制風險。  

5. 結論：從補充—替代到超越——毒理學的未來圖景

Kirkstall Quasi Vivo類器官串聯芯片培養微生理系統等“新方法學”（NAMs）不僅是動物實驗的補充或替代方案，更是毒理學范式的革命。通過整合多組學、微生理系統與AI，未來毒理學將實現：  

- 精準預測：基于機制的多層次毒性評估；  

- 動態監測：實時追蹤毒性演化的時空軌跡；  

- 全局優化：從分子到生態系統的全鏈條安全設計。  

隨著監管壁壘的突破與技術成本的下降，類器官技術的更加完善，一個“人體體外重建”的新時代即將來臨，不久的將來，Kirkstall Quasi Vivo類器官串聯芯片系統等“新方法學”（NAMs）有望成為毒理測試的黃金標準，最終實現“零動物實驗”的愿景。

北京基爾比生物公司主營產品：

Kilby 3D-clinostat 三維旋轉儀，

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3D回轉重力環境模擬系統，隨機定位儀，

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Kirkstall 類器官串聯芯片灌流仿生構建系統